バーター症候群 3 型と臨床診断された患者における遺伝子型の多様性

Jun 05, 2024

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12587 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

バーター症候群 (BS) は、続発性高アルドステロン症を伴う低カリウム血症性代謝性アルカローシスを特徴とする塩喪失性の遺伝性尿細管症です。 遺伝子の不均一性や臨床症状の重複により、確認的な分子診断が困難な場合があります。 私たちの研究の目的は、古典的BSと臨床診断された患者におけるさまざまな分子所見を説明することでした。 CLCNKB の病原性多様体が確認されていない 27 人の患者 (26 家族) を含めました。 腎尿細管症に関連する 44 個の遺伝子を含む、カスタマイズされた Ion AmpliSeq 次世代シーケンス パネルを使用しました。 12 人の患者 (44%) で病原性または病原性の可能性のあるバリアントが検出され、最終的な遺伝子診断に到達しました。 SLC12A3 の変異体は 6 で見つかりました (Gitelman 症候群)。 診断時の年齢中央値は14.6歳（範囲0.1～31）で、未熟児や羊水過多症の病歴はなかった。 血清マグネシウムレベルは患者 2 名 (33%) で低かったが、尿中カルシウム排泄は全員で正常または低値であり、腎石灰沈着はありませんでした。 SLC12A1 の変異体は 3 (BS タイプ 1) で見つかりました。 KCNJ1 in 1 (BS タイプ 2) にあります。 これらの患者のうち 3 名 (75%) に羊水過多の病歴があり、平均在胎週数は 34.2 週 (SD 1.7) でした。 診断時の年齢中央値は1.8歳（範囲0.1～6歳）であった。 慢性腎臓病と腎石灰沈着症はそれぞれ 1 人 (25%) と 3 人 (75%) の患者に存在しました。 CLCN5 の変異が 1 人の患者 (デント病) で見つかり、NR3C2 の変異が別の患者 (ゲラー症候群) で見つかりました。 異なる尿細管障害でも同様の臨床像を示す可能性があるため、BS の遺伝子診断は不均一です。 これらの疾患における遺伝子パネルの使用は、サンガー配列決定法を使用して遺伝子ごとに研究するよりも効率的になります。

バーター症候群 (BS) 3 型または古典的 BS は、側底側塩素チャネル ClC-Kb をコードする CLCNKB 遺伝子 (MIM * 602023) の分子欠損によって引き起こされる塩喪失性の遺伝性尿細管症です。 この疾患は、腎塩類の消耗、低カリウム血症性代謝性アルカローシス、および正常な血圧を伴う続発性アルドステロン症を特徴とします1。

BS 3 型患者では、ネフロンのいくつかの部分におけるクロライド チャネル ClC-Kb の発現と、高い相同性を共有する ClC-Ka チャネルの代償機能の可能性が部分的に原因となり、大きな表現型の変動が報告されています。 ClC-Kbチャネル2。 古典的BS症候群の最初の報告では、臨床的特徴として乳児または小児期に発症し、重度の低カリウム血症および高カルシウム尿症を患う患者が記載されていたが、かなりの数の患者が出生前/新生児期発症（典型的なBSタイプ1、2および4）または以下の症状を呈する可能性がある。 Gitelman 様の発症 3.

他の塩喪失性尿細管症も、古典的な BS に類似することがあります。 これらは通常、共通の生化学的兆候として低カリウム血症を共有しており、これは過剰なナトリウムと水分の損失によるレニン-アンジオテンシン アルドステロン系の活性化に二次的に発生します。 しかし、臨床症状 (年齢と重症度) およびその他の生化学的兆候は、塩喪失性尿細管症の各サブタイプに特有であると古典的に考えられてきました。 これによると、遠位尿細管のNaCl共輸送体をコードするSLC12A3遺伝子（MIM * 600968）の変異によるギテルマン症候群は、通常、成人期に発症し、低カルシウム尿症を伴う軽度の低カリウム血症と低マグネシウム血症が偶然発見される。 ただし、より重篤な表現型で小児期に発症する場合もあります4,5。 出生前/新生児 BS は、BS タイプ 1、2、および 4 の主要な表現型であり、SLC12A1 (Na-K-2Cl 共輸送体、MIM * 600839)、KCNJ1 (内向き整流 K + チャネル、MIM * 600359) および BSND の変異に続発します。 (Barttin CLCNK タイプ アクセサリー ベータ サブユニット、MIM * 606412) 遺伝子 6。 しかし、繰り返しになりますが、これらは正常な新生児表現型を示し、古典的な BS7、8 を模倣して後期に発症することもあります。